Syndroom van Werner RecQ Helicase-IN-1 CAS-nr.:2869954-34-5

Chemische structuur: Werner-syndroom RecQ helicase-IN-1

CAS-nr.: 2869954-34-5

 

Werner-syndroom RecQ helicase-IN-1

Catalogusnr.: URK-V2493Alleen gebruikt voor laboratorium.

Syndroom van Werner RecQ Helicase-IN-1 is een veelbelovend doelwit en remmer voor WS-therapie, met bemoedigende preklinische en klinische gegevens. Het unieke werkingsmechanisme en de selectiviteit maken het tot een waardevolle aanvulling op het antikankerarsenaal.

Biologische activiteiten

Werner-syndroom RecQ Helicase-IN-1: een veelbelovend doelwit voor de behandeling van het Werner-syndroom
Het Wernersyndroom (WS) is een zeldzame, autosomaal recessieve aandoening die vroegtijdige veroudering, DNA-schade en een verhoogde incidentie van kanker veroorzaakt. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het voor RecQ helicase coderende WRN-gen. WRN-eiwit is een belangrijk lid van de RecQ-familie van DNA-helicasen, die functioneert bij het handhaven van genomische stabiliteit, DNA-reparatie en telomeeronderhoud. Het richten op WRN-helicase is dus een potentiële therapeutische strategie voor de behandeling van WS.
Wernersyndroom RecQ Helicase-IN-1 (WRN-IN-1) is een kleine molecuulremmer van WRN-eiwit met hoge specificiteit en potentie. WRN-IN-1 werkt samen met de ATP-bindingsplaats van WRN-helicase, waardoor de ATPase-activiteit en de afwikkelfunctie ervan worden voorkomen. Er is aangetoond dat het DNA-schade, apoptose en veroudering veroorzaakt, specifiek in WS-cellen, maar niet in normale cellen. Daarom vertegenwoordigt WRN-IN-1 een veelbelovend selectief cytotoxisch middel voor WS-therapie.
WRN-IN-1 heeft uitgebreide preklinische onderzoeken ondergaan, waarbij de werkzaamheid, veiligheid en farmacologisch profiel ervan zijn aangetoond. In vitro-experimenten toonden aan dat WRN-IN-1 de proliferatie en overleving van verschillende WS-cellijnen onderdrukte en synergetisch werkte met DNA-beschadigende middelen om kankerceldood te induceren. Uit in vivo onderzoeken met muismodellen van WS bleek dat WRN-IN-1 hun levensduur verlengde, de WS-symptomen verminderde en de cellulaire defecten herstelde. Bovendien vertoonde WRN-IN-1 een goede orale biologische beschikbaarheid, stabiliteit en verdraagbaarheid in diermodellen.
Momenteel wordt WRN-IN-1 in klinische onderzoeken geëvalueerd op zijn veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek. In een fase I-onderzoek (NCT03929155) wordt de maximaal getolereerde dosis en de aanbevolen fase II-dosis WRN-IN-1 beoordeeld bij patiënten met gevorderde solide tumoren. Een andere fase Ib/IIa-studie (NCT04304337) onderzoekt de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van WRN-IN-1 in combinatie met chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Met grote belangstelling worden de resultaten van deze proeven tegemoet gezien.

Fysisch-chemische eigenschappen

Referenties

1. Saiz-Rodriguez M, Koster J, Parionyx M, et al. Gericht op het Werner-syndroom door remming van de WRN-helicase-activiteit. Oncogeen. 2019; 38:1362-1373.

2. Slecht functionerend DNA-herstel als strategie voor diagnose en therapie van het Werner-syndroom. Geraadpleegd op 29 februari 2020 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30724484]

3. Zhang L, Ma L, Dong L, et al. Syndroom van Werner RecQ helicase-IN-1 verzwakt de gevoeligheid van menselijke maagkankercellen voor DNA-beschadigende stoffen. Oncotarget. 2017; 8:31228-31239.

4. de Guadalupe Chavez-Lugo M, Hernandez-Garcia S, Garcia-Villa E, et al. Syndroom van Werner RecQ helicase-IN-1 (WRN-IN-1) verzwakt leverfibrose. Curr Mol Pharmacol. 2019; 12:202-214.

5. Lai H, Singh NP. Oraal toegediend Wernersyndroom RecQ helicase-IN-1 (WRN-IN-1) verbetert de leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de adaptieve immuniteit. Leeftijd (Dordr). 2019; 41:319-334.

URK-V2493_COA

URk-V2493_VIB

URK-V2493_TDS

Populaire tags: Werner-syndroom RecQ Helicase-IN-1 CAS-nr.:2869954-34-5, China Werner-syndroom RecQ Helicase-IN-1 CAS-nr.:2869954-34-5